Während der Tumorentstehung kommt es bei
verschiedenen
Tierarten und beim Menschen zu charakteristischen Veränderungen
von
Enzymen und Isoenzymen der Glycolyse und Glutaminolyse. Diese
Veränderungen
können sowohl im Gewebe als auch im Blutserum als auch in der
Zellkultur
nachgewiesen werden. Die Bestimmung der Enzymaktivitäten erfolgt
mit
Hilfe von optischen Tests, der Nachweis der Isoenzyme mit Hilfe von
monoklonalen
Antikörpern. Mit diesen Methoden ist der Nachweis von
Tumorvorstufen
und von Tumoren möglich. Für den Nachweis eines der
Glycolyse-Isoenzyme,
die dimere Form der Pyruvatkinase Typ M2 wurde von uns ein ELISA
aufgebaut,
der sich zum Nachweis einer Vielzahl von Tumorerkrankungen beim
Menschen
eignet (Lunge, Niere, Prostata, Darm etc.). Dieser Test wird zur Zeit
in
mehreren Universitätskliniken evaluiert (Berlin, Frankfurt,
Tübingen
und Wien).
Gleichzeitig wird von uns untersucht, welche Funktionen
die Veränderungen der Enzyme und Isoenzyme der Glycolyse und
Glutaminolyse
für die Zellproliferation und die Tumorentstehung haben, und ob es
Substanzen gibt, die diese Enzyme beeinflussen und damit entweder die
Zellproliferation
hemmen oder die Tumorzellen in den Zelltod treiben (Apoptose). Es ist
seit
über sechzig Jahren bekannt, daß proliferierende Zellen in
Anwesenheit
von Sauerstoff Lactat abgeben (aerobe Glycolyse), während
differenzierte
Gewebe, wie Muskel und Gehirn, Lactat nur in Abwesenheit von Sauerstoff
produzieren (anaerobe Glycolyse). Wir konnten zeigen, daß die von
uns gefundenen Enzymveränderungen die Ursache der aeroben
Glycolyse
sind, und daß die Hauptfunktion der aeroben Glycolyse die
Expansion
von Phosphometaboliten ist. Die Phosphometabolite werden für die
Synthese
von Nukleinsäuren und komplexen Kohlehydraten benötigt. Dabei
entstehen Synthese-Zwischenprodukte, die die Zellteilung stimulieren,
wie
zum Beispiel NADH, Serin und Sphinganin, oder die im Falle eines
Energiemangels
die Zellproliferation hemmen, wie zum Beispiel AMP. Die Zellteilung
führt
zu einem 4-5 fachen Anstieg des Energiebedarfs. Durch den oben
beschriebenen
Regelmechanismus wird verhindert, daß die Zellproliferation bei
Nährstoffmangel
zum Zelltod führt.
In der Arbeitsgruppe laufen zur Zeit die folgenden
Forschungsprojekte
und Kooperationen:
Aufbau einer in situ-Hybridisierung für
die
M2-PK im
Rattengewebe
Auftrennung von B- und T-Lymphozyten bei der
Ratte
und Bestimmung
der M2-PK-Aktivität
Einfluß von AMP auf die Zellproliferation
und
Apoptose
Einfluß von Glucose- und
Fettsäure-Analogen auf
die Zellproliferation
Einfluß der Transformation auf den
Stoffwechsel von
Ovalzellen
Herstellung monoklonaler Antikörper gegen
die
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